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肝功能损害：TZD是一种胰岛素增敏剂，通过刺激过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)，增加胰岛素对周围组织器官的敏感性，改善胰岛素抵抗。早期上市的曲格列酮可引起严重肝损害。可能机制包括肝细胞对TZD的超敏反应和代谢异常等途径。而对于现在临床上使用的罗格列酮和吡格列酮，未发现肝损害不良反应。
膀胱癌：2011年11月8日，SFDA提醒医务人员关注吡格列酮可能引起膀胱癌风险。
乳酸酸中毒：乳酸酸中毒是双胍类最严重的不良反应，对于使用非常广泛的二甲双胍，乳酸性酸中毒发生率很低， 但一旦发生后果严重，患者死亡率高达50%。
低血糖：2型糖尿病患者发生低血糖的主要原因是降糖药物的应用。磺脲类、格列奈类促泌剂、胰岛素可以增加低血糖风险;而双胍类、α糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类等药物单用一般不发生低血糖。其他危险因素还包括老年、病程长、饮食不规律等。
体重增加：多项研究显示，体重增加是胰岛素、促胰岛素分泌剂和TZD类药物治疗的常见副作用。引起体重增加的机制包括药物的胰岛素同化作用(促进脂肪、蛋白质和糖原合成，引起饥饿感和热量摄入增多)，以及体液潴留。
临床常用口服降糖药包括磺脲类以及非磺脲类(格列奈类)胰岛素促泌剂、双胍类、α糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类(TZD)和二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制剂等。所有降糖药物都可能发生副作用，并因药物类别和具体药品不同而异。总体而言，降糖药益处大于风险，但仍有一定比例应用降糖药的患者出现副作用，包括低血糖、体重增加、胃肠道不良反应、水肿等不良反应。
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